臨床成績
試験概要 / 患者背景

国際共同第Ⅱ相試験（DeLLphi-301試験）

• 未治療又は症候性の脳転移及び軟膜疾患、間質性肺疾患又は活動性の非感染性肺炎の所見がある
• 再発性肺炎（Grade 2以上）、重篤で生命を脅かす免疫介在性有害事象又は投与関連反応（免疫腫瘍薬による治療中に恒久的な中止に至ったものを含む）を発現した患者
• 前治療による未回復毒性（CTCAE ver.5.0におけるGrade 1又は適格基準で指示されたレベルに回復しない）がある
• 過去2年以内の他の悪性腫瘍の既往がある（根治治療が行われ過去2年以上再発を認めないもの、登録時点で疾患を認めないものを除く）
• イムデトラ初回投与前12ヵ月以内の心筋梗塞及び/又は症候性うっ血性心不全［ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII超］又は動脈血栓症の既往がある

• Part 1では、患者は10mg群又は100mg群のいずれかに1：1で無作為化され、Part 1の中間解析に基づきPart 2の用量が選択された。Part 2にはPart 1と合わせて約100例が登録されるまで患者を組み入れた。Part 3はPart 1及び2の組み入れ完了後に開始し、選択された用量に最大約30例の患者を追加で組み入れ、修正したサイクル1の安全性モニタリング基準を用いた。
• 臨床的に意味のあるORRの閾値を15%と設定し、Part 1及びPart 2で目標用量10mgを投与された患者100例でのORRが24%を超えたときに、その97.5%CIの下限値が15%を上回るようデザインされた。
• 主要解析は、全ての患者が組み入れられ、ベースライン後の初回の腫瘍評価から24週間以上の追跡調査を受ける機会を得た時点で実施し、BICRによるmRECIST ver.1.1に基づく治療効果判定に準拠した。
• 腫瘍縮小効果に関連した有効性評価項目の主解析はBICR Full Analysis Set（BICR FAS）を対象として行った。BICR FASは、Part 1又はPart 2におけるイムデトラを1回以上投与した全ての患者のうち、ベースラインにBICRによるmRECIST ver.1.1に基づく測定可能病変を1つ以上有する患者とした。OSの解析は安全性解析対象集団で実施した。
  【主要評価項目】
  ORRについては、最良総合効果（BOR）として完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、安定（SD）、進行（PD）、評価不能（NE）のうちCR及びPRを達成した患者数と割合をClopper-Pearsonの正確な97.5％CIとともに要約した。ベースライン後の腫瘍評価を実施しなかった患者は非奏効例とみなした。
  【副次評価項目】
  DOR、PFS、OS及びDC期間については、中央値及び選択した四分位数に関してKaplan-Meier推定値及びBrookmeyer-Crowley法（1982）による95%CIで要約した。選択した評価時点（例：6ヵ月、9ヵ月、12ヵ月時点）の無イベント率を示した。95％CIはKalbfleisch and Prentice（1980）の方法を用いて推定した。DORは、BORとしてCR又はPRを達成した患者のみ算出した。DCRは、BORとしてCR、PR又はSDを達成した患者数と割合をClopper-Pearsonの正確な95％CIとともに要約した。
  【事前に規定されたサブグループ解析】
  年齢、人種、地域、前治療ライン数、PD-1又はPD-L1阻害剤による前治療の有無、ベースラインの標的腫瘍病変の径和、プラチナ製剤に対する感受性、ベースラインの脳転移又は肝転移の有無、DLL3のカットポイントについて、ORRのサブグループ解析を行った。また、日本人サブグループについて、ORR、DOR、DCR、DC期間、PFS、OS及び安全性の解析を行った。
  【安全性】
  安全性解析対象集団にはイムデトラを1回以上投与された全ての患者を含めた。有害事象として、イムデトラの初回投与以降、イムデトラの最終投与後47日又は試験終了日のいずれか早い方までに認められたものを評価した。注目すべき有害事象としてサイトカイン放出症候群（CRS）、神経学的事象［免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）を含む］の評価を行った。CRS及びICANSは米国移植細胞治療学会（ASTCT）の判定基準に基づき重症度判定し、それ以外の有害事象はCTCAE ver.5.0に基づき重症度判定した。
  【追加解析】
  その他の有害事象として、血球減少、間質性肺疾患の評価を行った。本評価は、事前に計画した解析ではないものの、承認申請資料として提出し、その承認審査過程で評価を受けた。