結腸・直腸癌
国際共同第Ⅲ相試験
（CodeBreaK 300）

• 主要評価項目であるPFS及び重要な副次評価項目であるOSの主要解析は、最大の解析対象集団（FAS）を対象に実施した。
• PFSの主要解析は、ルマケラス960mg＋パニツムマブ群と対照群でPFSイベントが約60件発生した時点で実施することとした（3群全体では約90件発生していると予測）。ルマケラス（240mg又は960mg）＋パニツムマブ群と対照群に関する真の治療効果としてハザード比（HR）を0.4と仮定したとき、片側α＝2.5%（両側5%）の半分である1.25%（両側2.5%）の有意水準でルマケラス＋パニツムマブ群が優越性を示す検出力は90%であった。
• 事前に規定したサブグループ解析：血管新生阻害剤治療歴の有無、遠隔転移の初回診断からの期間、ECOG PS、地域、年齢、性別、人種、重複変異の有無、分化度、腫瘍占居部位、原発巣、遠隔転移診断後の治療歴（前治療数）、肝転移の有無、各薬剤使用歴（ベバシズマブ、アフリベルセプト、ラムシルマブ、免疫チェックポイント阻害剤、レゴラフェニブ、トリフルリジン/チピラシル、オキサリプラチン、イリノテカン、フッ化ピリミジン、オキサリプラチン＋イリノテカン＋フッ化ピリミジン）
• 日本人部分集団における有効性解析の群間比較では、各群のイベント数が極めて少ないことから、層別因子で調整しない解析も実施した。
• ルマケラス＋パニツムマブ群の対照群に対するOSの優越性を検証する解析を2回実施する計画とした。PFSの主要解析の結果、ルマケラス（240mg又は960mg）＋パニツムマブ群が統計学的に有意に良好であった場合、当該用量レベルでOSの中間要約を実施することとした。PFSの主要解析時には34件のOSイベントの発生が予測され、OSの真のHRが0.65の場合、本試験でHR＜1となる確率は約90%であった。このOSの中間要約では、名目上の有意水準αとして0.01%を消費する想定とした（全体の第1種過誤率に及ぼす影響は無視できる）。その後、OSの最終解析は全3群において、約77件のOSイベント（約50%の成熟度）が観察された時点で実施することとした。
• PFS及び重要な副次評価項目（OS及びORR）に関する仮説は、試験全体の第1種過誤率を片側α＝2.5％（両側α＝5％）未満に制御するために、以下に示すグラフィカル多重検定法（Maurer-Bretz法）を用いて検定することとした。この方法では、1つの仮説を、他の仮説検定の棄却により再配分された新たな名目有意水準で繰り返し再検定することができる。
  PFSの検定：2.5％の片側αを2つに分割し、1.25％ずつとした。H₁₀を片側有意水準1.25％で検定し、H₁₀が棄却された場合はH₂₀を片側有意水準α/2＋α/8（1.5625％）で検定することとした。
  OSの検定：H₂₀が棄却されればH30を片側有意水準3α/8＋5α/8（2.5%）で検定し、H₂₀が棄却されなければH30を片側有意水準3α/8（0.9375%）で検定することとした。また、H₃₀が棄却された場合に限り、H₄₀をH₃₀と同じ片側有意水準で検定することとした。
  ORRの検定：H₃₀が棄却され、H₂₀とH₄₀がともに棄却された場合、H₅₀を片側有意水準α（2.5%）で検定した後、H₆₀を片側有意水準α（2.5%）で検定することとした。H₃₀が棄却されH₂₀が棄却されない場合（H₄₀及びH₆₀は検定しない）はH₅₀を片側有意水準0.9375%で検定し、H₃₀とH₂₀がともに棄却されH₄₀が棄却されない場合はすべてのαが消費され、ORRの仮説についてはいずれも検定されないこととなる。

• 副次評価項目である患者報告アウトカムの各評価項目については、投与群別及び時点別に記述的な解析を行った。また、BFI-SF、BPI-SF及びEORTC QLQ-C30については、反復測定の混合モデルを用いた解析を行い、ベースラインからの変化量の最小二乗平均値（LSM）の群間差について推定値並びに記述的なp値及び両側95%CIを算出した。

（データカットオフ日：2023年12月18日）

＊：がん化学療法後に増悪したKRAS G12C変異陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対するルマケラス単独投与は、本邦適応外
n（％）

（データカットオフ日：2023年6月19日）

（データカットオフ日：2023年6月19日）