本コンテンツのポイント
甲状腺眼症では、外眼筋の肥大や拘縮、それに伴う眼球運動障害により複視が生じ、患者さんのQOLに大きな影響を及ぼすことが知られています。
本コンテンツでは、甲状腺眼症における複視の発症機序や日常生活への影響について解説するとともに、活動性甲状腺眼症の治療薬であるテッペーザ®の役割についてご紹介します。
複視の治療ニーズ
甲状腺眼症では、活動期において炎症が継続すると、外眼筋の肥大や拘縮を引き起こし、眼位のずれや外眼筋の伸展制限によって注視時に眼位が揃わなくなるケースがあります（図1）。
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図1 甲状腺眼症の病態：眼窩組織の構造的変化と主な眼症候1-6）
- 活動期での炎症が継続すると、外眼筋などに線維化変化をきたす。
- その結果、筋肉が拘縮し弾力性を失った状態になり、“眼球運動制限”や“斜視”などの眼症候も発現するようになる。
甲状腺眼症（慢性期）
甲状腺眼症における活動期と慢性期の臨床症状の推移
このように両眼の視線がずれ、左右の異なる網膜部位に結像することで物がダブって見えるようになります（図2）。複視は視力低下、遠近感の喪失、吐き気、頭痛などにつながり、患者さんの日常生活に大きな影響を与えることが知られています。
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図2 複視の発生機序7）
- 甲状腺眼症における複視は、線維性癒着病変の発生による外眼筋の伸展障害による運動障害である。
- 眼球運動障害は片眼に出現する場合と、両眼に出現する場合がある。
外眼筋の腫脹による眼球運動障害（複視）
外眼筋の障害
単一型：下直筋＞内直筋＞上直筋＞外直筋の順に頻度が高い（一方向への運動障害）複合型：下直筋と内直筋の障害が多い（複数の外眼筋の障害）複視の発生（両眼性）
眼球運動障害により、
- 両眼の視線がずれる
- 左右の眼の異なる網膜部位に結像する
- 対象が二重に見える
医療情報科学研究所編：病気がみえる vol.12 眼科 第1版 メディックメディア 2019, P.269.より改変
外眼筋肥大と複視の改善
「禁忌を含む注意事項等情報」等については電子添文を参照ください。
では、複視やその原因となる外眼筋の肥大を改善するためにはどのような手段があるのでしょうか。
2006年1月から2014年1月の期間に京都大学病院に入院しバセドウ病または甲状腺眼症と診断された43例を対象とした調査において、ステロイド静注では外眼筋の断面積は重症群で439.8mmが362.3mm、軽症群で462.4mmが387.1mmに減少したと報告されています8）。
活動性甲状腺眼症の治療薬であるテッペーザ®にも外眼筋への影響を検討した研究があります。テッペーザ®を投与した患者さん35例を対象に治療前後の外眼筋と眼球突出を3次元体積計算によって評価した海外の研究では、テッペーザ®による外眼筋肥大の改善効果は22％であったと報告されています（図3）。また、海外で行われた異なる研究では、3次元体積計算によって外眼筋が平均33％減少したと報告されています9）。
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図3 テッペーザ®による治療後の眼窩脂肪および外眼筋の平均体積変化（海外データ）10）
【対象・方法】テッペーザ®を用いた治療前後の眼窩画像データが取得可能であった35例を対象に、眼窩脂肪、外眼筋、眼球突出を3次元体積計算によって評価した
これらに加えてテッペーザ®の投与による外眼筋の減少と複視の改善との関係性についても研究されています。たとえば、海外で行われたテッペーザ®投与例24例を対象とした研究では外眼筋の断面積が減少することが示されました11）。さらに、一般化線形混合モデルを用いた解析の結果、外眼筋の断面積の減少は複視（p＜0.01）や眼球運動の改善（p＜0.01）と有意に相関したことも報告されました11）。
OPTIC-J試験
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複視の改善については臨床試験のひとつである国内第Ⅲ相試験（OPTIC-J試験）でも検討されています。OPTIC-J試験は、中等症から重症の活動性甲状腺眼症を有する日本人バセドウ病患者さん54例（テッペーザ®群27例、プラセボ群27例）を対象に、テッペーザ®を3週間間隔で24週間投与したときのプラセボに対する有効性、安全性、忍容性について評価した試験です（図4-7）。
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図4 試験デザイン12）目的
中等症から重症の活動性甲状腺眼症を有する日本人バセドウ病患者を対象に、テッペーザ®を3週間間隔で24週間投与したときのプラセボに対する優越性を検証し、安全性について検討する。
対象中等症から重症の活動性甲状腺眼症患者54例（テッペーザ®群27例、プラセボ群27例）
主要評価項目投与24週時の眼球突出奏効率※1（検証的解析項目）
※1：
試験眼の眼球突出がベースラインから2mm以上減少し、かつ僚眼の眼球突出の悪化（2mm以上の増加）が認められない患者の割合
副次評価項目1.
投与24週時の全般的奏効率※2
2.
投与24週時のCAS奏効率※3
3.
投与24週時の試験眼での眼球突出のベースラインからの平均変化量
4.
投与24週時の両眼複視奏効率※4
5.
投与24週時の両眼複視完全奏効率※5
6.
投与24週時のGO-QOL（総合スコア）のベースラインからの平均変化量
7.
投与24週時のGO-QOLサブスケールスコア（視機能に関するスコア及び社会心理面に関するスコア）のベースラインからの平均変化量
※2：
ベースラインと比べて、試験眼で眼球突出が2mm以上減少かつCASが2点以上減少し、僚眼で眼球突出⼜はCASの悪化（眼球突出の2mm以上の増加⼜はCASの2点以上の増加）が認められなかった患者の割合
※3：
試験眼のCASが0点⼜は1点（炎症所⾒なし又は軽微な炎症所⾒）の患者の割合
※4：
ベースライン時に両眼複視がグレード1以上であった患者のうち、1グレード以上減少した患者の割合
※5：
ベースライン時に両眼複視がグレード1以上であった患者のうち、グレード0に減少した患者の割合
安全性有害事象などCAS：Clinical Activity Score、GO-QOL：Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life
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図5 有効性（探索的評価項目）12）探索的評価項目
- 投与24週時のClinical Measures of Severity（臨床的重症度の項目別）※で奏効を示した患者数及びその割合
- 投与24週時のCASのベースラインからの平均変化量
- 投与24週時の奏効のレベル別（高い奏効、奏効、低い奏効、非奏効）の全般的奏効率
- 投与24週時のClinical Measures of Severity（眼球運動に関する項目）のベースラインからの平均変化量
- 投与24週時のEQ-5D-5L質問票指標値のベースラインからの平均変化量
- 投与24週時のEQ-5D VASのベースラインからの平均変化量
- 投与24週時のMRIで評価した下直筋、内直筋、上直筋、及び外直筋の筋量、並びに眼窩脂肪量のベースラインからの平均変化量
- 投与24週時のMRIで評価した下直筋、内直筋、上直筋、及び外直筋の炎症のベースラインからの平均変化量
- 投与24週時のMRIで評価した眼窩脂肪の炎症のベースラインからのグレード変化
※
「Clinical Measures of Severity」は、EUGOGO Consensus Statement（Bartalena L, et al.: Eur J Endocrinol. 2008; 158（3）: 273-285.）に基づく。
CAS：Clinical Activity Score
EQ-5D-5L：EuroQol-5-dimension descriptive system, 5 level
VAS：visual analog scale
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図6 解析計画（有効性）12）有効性
ITT（intent-to-treat）集団：治験薬（テッペーザ®又はプラセボ）に無作為に割り付けられた全ての患者。有効性評価項目について、ITT集団を用いて割り付けた投与に基づき解析した。なお、主要評価項目、副次評価項目において、追加解析として投与群及び来院別（投与3、6、9、12、18週時）に各項目の解析を実施した。
- 主要評価項目である眼球突出奏効率を無作為化に用いた層別因子である喫煙状況（喫煙者、非喫煙者）で層別し、Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）検定を用いて解析した。
- カテゴリカルデータの副次評価項目（全般的奏効率、CAS奏効率、両眼複視奏効率及び両眼複視完全奏効率）も同様にCMH検定を用いて解析した。いずれの評価項目でも、投与24週時の評価が欠測であった患者を非奏効例とみなした。
- 連続データの副次評価項目［眼球突出及びGO-QOL（総合スコア、サブスケールスコア）］は、ベースラインからの変化量（個別値）に適合する共分散分析モデルの反復測定混合モデルを用いて解析した。モデルには、ベースライン値、喫煙状況、投与群、評価時点、評価時点と投与群の交互作用及び評価時点とベースライン値の交互作用を含めた。主に投与24週時の群間差を検定した。
- 第1種の過誤を制御するため、主要評価項目で投与群間に統計学的有意差が示された場合にのみ、副次評価項目を逐次検定した（有意水準0.05）。
- 副次評価項目を階層的手順で逐次検定し、プラセボ群と比べてテッペーザ®群で統計学的に有意な改善が示された場合にのみ、次の評価項目を検定した（有意水準0.05）。
- 副次評価項目の検定順序は以下とした：
1）全般的奏効率
2）CAS奏効率
3）眼球突出のベースラインからの平均変化量
4）両眼複視奏効率
5）両眼複視完全奏効率
6）GO-QOL（総合スコア）のベースラインからの平均変化量
7）GO-QOLサブスケールスコア（視機能に関するスコア及び社会心理面に関するスコア）のベースラインからの平均変化量
CAS：Clinical Activity Score
GO-QOL：Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life
a：
カテゴリカルデータ｜喫煙状況で層別化したCMH検定を用いて解析
b：
連続データ｜ベースラインからの変化量を従属変数、ベースライン値、投与群、喫煙状況、評価時点、評価時点と投与群の交互作用、評価時点とベースライン値の交互作用を共変量とした非構造分散共分散行列を用いたmixed model repeated measures（MMRM）分析に基づく
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図7 解析計画（安全性）12）安全性安全性解析対象集団：治験薬を1回以上投与された全ての患者。安全性評価項目について、安全性解析対象集団を用いて、投与された治験薬に基づき解析した。2種類の治験薬を投与された患者は、頻回に投与された治験薬に基づき解析した。
- 安全性の解析では仮説検定を実施せず、データの要約及び一覧表を示した。
- 有害事象をICH国際医薬用語集（MedDRA）Version 26.0を用いてコード化した。二重遮蔽投与期間及びオープンラベル投与期間の各投与期間で、治験薬の初回投与から最終投与3週（21日）後までに報告された有害事象を治験薬投与下で発現した有害事象（TEAE）と定義した。
- オープンラベル投与期間に移行した患者では、二重遮蔽投与期間の治験薬最終投与3週後からオープンラベル投与期間の治験薬初回投与日の前日までに発現した有害事象は二重遮蔽投与期間のTEAEとして扱った。
- TEAE、重篤なTEAE、治験薬の投与中止に至ったTEAE及び注目すべきTEAE（注入に伴う反応、高血糖、聴覚障害並びに炎症性腸疾患の新規発症及び悪化）の発現患者数及び発現割合を、器官別大分類（SOC）及び基本語（PT）別に投与群ごとに示した。
- TEAE及び重篤なTEAEを、治験責任医師の評価に基づく重症度別及び治験薬との因果関係の有無別にも要約した。重症度を有害事象共通用語規準（CTCAE）に基づきグレード分類し、重度以上のTEAEをSOC及びPT別に示した。治験薬との因果関係を「関連あり［合理的な因果関係がある（related）］」又は「関連なし［合理的な因果関係がない（unrelated）］」に分類した。
本試験の主要評価項目である24週時の眼球突出奏効率はテッペーザ®群において88.9％であり、プラセボ群の11.1％に対して有意な眼球突出の改善が認められました（図8）。
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図8 投与24週時の眼球突出奏効率＊［主要評価項目、検証的解析結果］12）
＊試験眼の眼球突出がベースラインから2mm以上減少し、かつ僚眼の眼球突出に悪化（2mm以上の増加）が認められない患者の割合
投与24週時の眼球突出奏効率（試験眼、ITT集団）［主要評価項目］
群間差、p値：プラセボとの比較、喫煙状況で層別化したCMH検定を用いて算出
有意水準両側5％
投与24週時及び来院別の眼球突出奏効率（試験眼、ITT集団）
※投与3週時から18週時は名目上のp値
投与3週時から18週時の名目上のp値、及び投与24週時のp値：プラセボとの比較、喫煙状況で層別化したCMH検定を用いて算出
有意水準両側5％
複視については副次評価項目として検討されました。24週時点の両眼複視奏効率は、テッペーザ®群63.6％、プラセボ群45.0％でしたが、2群間の統計学的な有意差は認められなかったことから、階層的検定は本項目にて終了しました（図9）。
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図9 投与24週時の両眼複視奏効率＊［副次評価項目］12）
＊ベースライン時に両眼複視がグレード1以上であった患者のうち、1グレード以上減少した患者の割合
本項目をもって階層的検定は終了した
投与24週時の両眼複視奏効率（ITT集団のうちベースライン時に両眼複視が認められた患者）［副次評価項目］
群間差、p値：プラセボとの比較、喫煙状況で層別化したCMH検定を用いて算出
有意水準両側5％
投与24週時及び来院別の両眼複視奏効率（ITT集団のうちベースライン時に両眼複視が認められた患者）
※投与3週時から18週時は名目上のp値
投与3週時から18週時の名目上のp値、及び投与24週時のp値：プラセボとの比較、喫煙状況で層別化したCMH検定を用いて算出
有意水準両側5％
また、検定は終了していますが投与24週時の両眼複視完全奏効率（複視が完全に消失したと自覚した割合）はテッペーザ®群50.0％、プラセボ群20.0％でした（図10）。
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図10 投与24週時の両眼複視完全奏効率＊［副次評価項目］12）
＊ベースライン時に両眼複視がグレード1以上であった患者のうち、グレード0に減少した患者の割合
副次評価項目の階層的検定は終了しているため、名目上のp値を示す。
両眼複視完全奏効率の推移（ITT集団のうちベースライン時に両眼複視が認められた患者）
投与3週時から24週時の名目上のp値：プラセボとの比較、喫煙状況で層別化したCMH検定を用いて算出
有意水準両側5％
本試験では、複視奏効率に加えて眼球運動や視機能などの複視に関連する項目も検討されました。
投与24週時のClinical Measures of Severity（眼球運動に関する項目）のベースラインからの平均変化量は図11のとおりでした。
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図11 投与24週時のClinical Measures of Severity（眼球運動に関する項目）のベースラインからの平均変化量［探索的評価項目］［参考情報］12）
投与24週時のClinical Measures of Severity（眼球運動に関する項目）のベースラインからの平均変化量＊
テッペーザ®群
（N=27）プラセボ群
（N=27）名目上のp値 内転（°） 4.43 2.30 N.S. 外転（°） 4.87 0.63 0.0229 上転（°） 7.95 1.29 0.0006 下転（°） 2.96 1.56 0.0470 ＊ 変化量：最小二乗平均値
ベースラインからの変化量、p値は、ベースラインからの変化量を従属変数、ベースライン値、投与群、喫煙状況、評価時点、評価時点と投与群の交互作用、評価時点とベースライン値の交互作用を共変量とした非構造分散共分散行列を用いたmixed model repeated measures（MMRM）分析に基づく。有意水準両側5％
投与24週時の視機能に関するGO-QOLサブスケールスコアのベースラインからの平均変化量は、プラセボ群の4.39に対してテッペーザ®群では16.22でした（図12）。
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図12 投与24週時のGO-QOLサブスケールスコアのベースラインからの平均変化量［副次評価項目］12）
副次評価項目の階層的検定は終了しているため、名目上のp値を示す。
視機能に関するスコアのベースラインからの平均変化量の推移（ITT集団）
最小二乗平均値、95％CI、変化量の群間差、p値は、ベースラインからの変化量を従属変数、ベースライン値、投与群、喫煙状況、評価時点、評価時点と投与群の交互作用、評価時点とベースライン値の交互作用を共変量とした非構造分散共分散行列を用いたmixed model repeated measures（MMRM）分析に基づく。
ベースライン値以降の値がない場合は、ベースライン後最初の来院日に変化量0を代入した。有意水準両側5％
二重遮蔽投与期間における副作用は、テッペーザ®群で14例（51.9％）、プラセボ群で2例（7.4％）に認められ、テッペーザ®群における主な副作用は、脱毛症4例（14.8％）、耳鳴3例（11.1％）などでした（図13）。投与中止に至った副作用として感音性聴力低下が1例に認められ、重篤な副作用、死亡は認められませんでした。
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図13 二重遮蔽投与期間：副作用（安全性解析対象集団）12）
- 副作用は、テッペーザ®群で51.9％（14/27例）、プラセボ群で7.4％（2/27例）に認められた。
- 主な副作用は、テッペーザ®群で脱毛症14.8％（4/27例）、耳鳴11.1％（3/27例）、耳不快感、聴力低下、感音性聴力低下、下痢及び糖尿病が各7.4％（2/27例）、プラセボ群で倦怠感、血中ブドウ糖増加が各3.7％（1/27例）であった。
- 投与中止に至った副作用は、テッペーザ®群で感音性聴力低下が1例に認められた。
- 本試験の二重遮蔽投与期間では、重篤な副作用、死亡は認められなかった。
テッペーザ®群
（N=27）プラセボ群
（N=27）副作用 14（51.9） 2（7.4） 耳および迷路障害 6（22.2） 0 耳不快感 2（7.4） 0 耳痛 1（3.7） 0 耳管開放 1（3.7） 0 聴力低下 2（7.4） 0 感音性聴力低下 2（7.4） 0 耳鳴 3（11.1） 0 胃腸障害 4（14.8） 0 上腹部痛 1（3.7） 0 下痢 2（7.4） 0 胃腸障害 1（3.7） 0 口内炎 1（3.7） 0 一般・全身障害および
投与部位の状態1（3.7） 1（3.7） 倦怠感 1（3.7） 1（3.7） 傷害、中毒および
処置合併症1（3.7） 0 注入に伴う反応 1（3.7） 0 臨床検査 2（7.4） 1（3.7） 血中ブドウ糖増加 1（3.7） 1（3.7） γ-グルタミル
トランスフェラーゼ増加1（3.7） 0 MedDRA Version 26.0
テッペーザ®群
（N=27）プラセボ群
（N=27）代謝および栄養障害 4（14.8） 0 糖尿病 2（7.4） 0 耐糖能障害 1（3.7） 0 高血糖 1（3.7） 0 筋骨格系および
結合組織障害2（7.4） 0 筋痙縮 1（3.7） 0 筋骨格硬直 1（3.7） 0 神経系障害 3（11.1） 0 味覚不全 1（3.7） 0 頭痛 1（3.7） 0 味覚障害 1（3.7） 0 生殖系および乳房障害 1（3.7） 0 不規則月経 1（3.7） 0 皮膚および皮下組織障害 6（22.2） 0 脱毛症 4（14.8） 0 皮膚乾燥 1（3.7） 0 湿疹 1（3.7） 0 爪変色 1（3.7） 0 爪の障害 1（3.7） 0 n（%）
ご紹介したように、活動性甲状腺眼症の治療薬であるテッペーザ®は、複視の原因となる外眼筋の肥大を改善しうることが報告されてきています。甲状腺眼症患者さんの中には複視によって日常生活に影響を受けている方がいらっしゃいます。その解決のためにテッペーザ®をお役立ていただけるのではないでしょうか。
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References
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- Szelog J, et al.: Mo Med. 2022; 119(4)：343-350.
- Kulbay M, et al.: Int J Mol Sci. 2024; 25(21):11628. ライセンスURL：https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ 原著より和訳
- Frazzetto G, et al.: Int Med Case Rep J. 2023; 16：233-237.
- 日本甲状腺学会・日本内分泌学会編：甲状腺眼症診療の手引き メディカルレビュー社 2020, P.25-26, 52-54.
- Ueda-Sakane Y, et al.: Endocr J. 2016; 63(8): 703-714.
- Jain AP, et al.: Br J Ophthalmol. 2022; 106(2): 165-171.
※著者にAMGEN社（旧Horizon Therapeutics社）のコンサルタント及び社員が含まれる - Ugradar S, et al.: Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2025; 41(4): 408-414.
※著者にAMGEN社のコンサルタント及び独立業務請負人が含まれる - Reshef ER, et al.: Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023; 39(5): 433-439.
※著者にAMGEN社（旧Horizon Therapeutics社）のコンサルタント及びアドバイザーが含まれる - 承認時評価資料：活動性甲状腺眼症患者を対象とした国内第Ⅲ相試験（HZNP-TEP-303試験）（2024年9月24日承認、CTD2.7.6.5）
