- 本剤投与によりALT増加、AST増加、AL-P増加、ビリルビン増加等を伴う肝機能障害があらわれることがあります。
- 本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を実施し、検査値の異常や肝機能障害の徴候及び症状＊を注意深く観察してください。
- 検査値の異常が認められた場合には、「本剤の減量レベル」、「副作用発現時の休薬、減量及び中止基準」を参照し、適切な処置を検討してください。
- 必要に応じて肝臓の専門医と連携してください。
＊：
主な症状3）
倦怠感、発熱、食欲不振、悪心、嘔吐、腹痛、黄疸、発疹、そう痒感 等
倦怠感、発熱、食欲不振、悪心、嘔吐、腹痛、黄疸、発疹、そう痒感 等
肝機能障害発現時の対処法：減量、休薬1,2）
- 肝機能障害が発現した場合には、以下のフローチャートを参考に、休薬、減量、投与中止など、適切な処置を検討してください。
副作用発現時の休薬、減量及び中止基準
| 副作用 | 程度 | 処置 |
|---|---|---|
| 肝機能障害 | 症候性の正常値上限の3倍超、かつ5倍以下のAST増加又はALT増加（ベースラインが異常値の場合、ベースラインの3倍超、かつ5倍以下のAST増加又はALT増加） 又は 正常値上限の5倍を超えるAST増加又はALT増加（ベースラインが異常値の場合、ベースラインの5倍を超えるAST増加又はALT増加） |
正常値上限の3倍以下に回復するまで休薬し、回復後は1段階減量して投与再開できる。 |
| 正常値上限の3倍を超えるAST増加又はALT増加、かつ正常値上限の2倍を超える総ビリルビン増加 | 本剤の投与を中止する。 | |
| 間質性肺疾患 | 全Grade | 本剤の投与を中止する。 |
| 上記以外の副作用 | Grade 3又は4（ただし、悪心、嘔吐、下痢は適切な処置を行っても症状が継続する場合） | Grade 1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は1段階減量して投与再開できる。 |
注：
GradeはNCI-CTCAE version 5.0に準じる。
【参考】国際共同第Ⅰ/Ⅱ相試験の第Ⅱ相部分4）における肝機能障害関連のガイドライン
国際共同第Ⅰ/Ⅱ相試験の第Ⅱ相部分では、肝機能障害関連の有害事象に対するマネジメントとガイドラインを、以下の通りに設定していました。
- 下記基準に相当する場合には永続的に本剤の投与を中止すること。
AST又はALT＞3×ULNかつINR＞1.5×ULN（抗凝固療法を受けていない患者）で、AST/ALT増加に関する他の要因がない。
AST又はALT＞3×ULNかつ総ビリルビン＞2×ULNで、AST/ALT及び/又は総ビリルビン増加に関する他の要因がない。 - 上記基準以外の、本剤投与との因果関係が否定できない肝機能検査値異常＊1が認められた場合には、以下のガイドラインに従うこと。
| CTCAE Grade | 対処方法 | ||
|---|---|---|---|
| 本剤の投与 | 投薬 | モニタリング、フォローアップ | |
|
継続 | ステロイドを 考慮＊3 |
|
|
発現1回目 | ステロイドの 投与開始＊3 |
|
| 休薬 | |||
| 発現2回目 | ステロイドの 投与開始＊3 |
|
|
| 休薬 | |||
| 発現3回目 |
＊1：
AST/ALT増加が他の薬剤に関連している可能性が高い場合には、原因となる薬剤を中止し、ベースライン又はGrade 1まで回復してから本剤の投与を再開
＊2：
右上腹部痛/圧痛、発熱、悪心、嘔吐、黄疸
＊3：
例えば、プレドニゾン0.25～1.0mg/kg/day又は同等量を投与し、その後漸減
＊4：
再開時には頻回にモニタリング検査を行うこと。治験依頼者のstudy physicianと相談の上、本剤投与の増量可
＊5：
ALP増加のみの場合は、ベースライン又はGrade 1に回復した後の本剤再投与に回数制限はない
＊6：
240mg以下の減量は認めない
|
||
| 永続的に中止 | |||
国際共同第Ⅲ相試験（CodeBreaK 200）におけるAST増加及びALT増加の発現状況5）
発現頻度、発現時期、回復までの期間、回復率
データカットオフ：2022年8月2日
追跡期間中央値：17.7ヵ月（IQR：16.4-20.1）
＊1：
Grade 1-2の副作用の回復は、過小に報告された可能性があります。
＊2：
ルマケラスによるGrade 3以上のAST増加及びALT増加は、投与量の維持/減量及び/又はステロイド投与により全例が回復しました。5例はルマケラスの投与を永続的に中止しました。
副作用はMedDRA ver.25.0を用いてコード化し、GradeはCTCAE ver.5.0を用いて評価しました。
ALT増加：アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
AST増加：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
-
References
- ルマケラス電子化された添付文書第7版（2026年7月改訂）
- ルマケラス適正使用ガイド（2026年7月作成）
- 重篤副作用疾患別対応マニュアル薬物性肝障害（令和元年9月改定 厚生労働省）
https://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1i01_r01.pdf - Skoulidis F, et al. N Engl J Med. 2021; 384: 2371-2381.（ SOT00074）
［利益相反：本試験はアムジェン社の支援により行われた。］ - de Langen AJ, et al. Lancet. 2023; 401: 733-746. Supplementary appendix. （SOT00287）
［利益相反：本試験はアムジェン社の支援により行われた。］
LMK264016RM1｜2026年7月作成